Les médicaments de l’année 2013 : les topsLigue Tunisienne Anti Rhumatismale

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Londres, Royaume-Uni – Si certains reprochent au pipeline de l’industrie pharmaceutique de sonner creux, le magazine Nature a tout de même noté de belles avancées en 2013, avec notamment les immunothérapies ou des molécules innovantes ciblant de nouvelles voies de signalisation [1].

L’oncologie à l’honneur

Mélanome : immunothérapie PD-1 :
Une des nouvelles classes prometteuses de traitements est représentée par les anticorps ciblant le récepteur dit de « mort programmée » PD-1, modulant une voie de signalisation impliquée dans la réponse immunitaire. Dans plusieurs études de phase 1, les médicaments de type PD-1 montrent des taux de réponse supérieurs à 50 % chez les patients avec un mélanome avancé.
On peut citer le nivolumab mis au point par Bristol-Myers Squibb (BMS) en monothérapie ou associé à une autre immunothérapie, l’ipilimumab. De son côté, le lambrolizumab de Merck a été classé comme médicament novateur « break through drug » par la Food & Drug Administration (FDA). Rappelons que ce statut permet d'accélérer le développement et le processus d'homologation pour les médicaments destinés à traiter des maladies graves.

Cancer du poumon NPC : alectinib :
En mars 2013, la FDA a accordé à la molécule LDK378 le statut de traitement novateur pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), dont la maladie a progressé durant les traitements ou qui n'ont pas toléré l'anticancéreux crizotinib.
Le LDK378 est, comme le crizotinib, un inhibiteur de l’ALK (anaplastic lymphoma kinase).  Cette enzyme, à l'état phosphorylé, module l'activité de différentes voies de signalisation intracellulaire impliquées dans le développement de certaines tumeurs. Une étude préliminaire a montré que 60 % des participants avaient répondu au traitement. Avec l’essai de phase 3 en cours,
Novartis prévoit de déposer une demande d'homologation au début de l'année 2014.
Dans la même indication du CPNPC, Roche a lui aussi dans ses tuyaux un inhibiteur de l’ALK, l’alectinib, qui a reçu, lui aussi, le label « traitement innovant » de la part de la FDA en septembre.

CPNPC, tête et cou : afatinib :
La troisième piste de recherche porteuse d’espoir en oncologie est celle des inhibiteurs spécifiques du récepteur du facteur de croissance épidermique (E-GFR ou erbB), impliqués dans  la croissance et la propagation des cancers les plus envahissants et des cancers associés à des taux élevés de mortalité (comme le cancer du poumon, de la tête et du cou). Une étude clinique de phase III a démontré que des patients souffrant d’un CPNPC au stade avancé et présentant une mutation du gène E-GFR ayant reçu la nouvelle molécule avaient eu un sursis de près d’un an avant que leur maladie ne progresse comparativement à un peu plus de six mois pour les patients ayant reçu la chimiothérapie standard (pemetrexed / cisplatine). Les réactions indésirables d’origine médicamenteuse les plus courantes observées avec l’afatinib comprenaient la diarrhée (95 %), les éruptions cutanées (62 %) et la paronychie (57 %).

LLC, LPL, LCM : ibrutinib
Janssen a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’ibrutinib auprès de l’EMA pour le traitement des patients souffrant d’une rechute ou d’une forme réfractaire de leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome à petits lymphocytes (LPL) ou de lymphome à cellules du manteau (LCM), deux formes de cancer du sang. Auparavant, l’ibrutinib avait reçu de la FDA le statut de médicament innovant puis son approbation.
Administré oralement une fois par jour, l’ibrutinib est le premier médicament d’une classe appelée inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton (TKB). Si cette demande est approuvée en Europe, l’ibrutinib sera le premier traitement offert sur le marché à cibler la TKB.

LLC : obinutuzumab
Distingué comme médicament innovant, l’obinutuzumab (Gazyva®, Roche) a été approuvé le 1er novembre dernier par la FDA pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Ce médicament est utilisé en association avec le chlorambucil, un autre médicament assigné au traitement des patients atteints de la leucémie lymphoïde chronique. La combinaison de ces médicaments s'avère particulièrement efficace.
Gazyva est un anticorps monoclonal conçu pour se lier à la protéine CD20 qui se trouve uniquement sur les cellules B. Il s’attaque aux cellules cancéreuses à la fois directement et avec le système immunitaire de l’organisme.

Endocrinologie/Diabète

Hypercholestérolémie familiale : mipomersen sodique
Le début de l’année 2013 a été marqué par une approbation de la FDA pour Kynamro™ (mipomersen sodique, solution injectable) dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote, considérée comme une maladie orpheline aux Etats-Unis.
Premier de sa classe thérapeutique, ce  médicament des laboratoires Sanofi, Genzyme et Isis Pharmaceuticals Inc. est un oligonucléotide inhibiteur de la synthèse de l’apolipoprotéine B-100 indiqué en complément d’un traitement hypolipémiant et d’un régime alimentaire pour réduire les taux de cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL-C), d’apolipoprotéine B (Apo B), de cholestérol total (TC) et de cholestérol à lipoprotéines non de haute densité (non HDL-C). Le traitement par Kynamro a permis d’obtenir une réduction supplémentaire de leur taux de LDL-C de 113 mg/dl en moyenne, soit 25 %, par rapport à une valeur de référence sous traitement de 439 mg/dl.
Contrairement à la plupart des médicaments les plus fréquemment prescrits, le métabolisme de Kynamro n’affecte pas la voie CYP450, ce qui le soustrait au risque d’interactions avec d’autres médicaments. Cependant, il existe un risque de toxicité hépatique.

Diabète de type 2 : canagliflozine

A tour de rôle, la FDA et le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne du médicament (EMA) ont rendu un avis favorable sur l’antidiabétique canagliflozine 100/300 mg (Invokana®, Janssen Pharmaceuticals).
En Europe, la canagliflozine sera le deuxième représentant de la nouvelle classe des antidiabétiques inhibiteurs du cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2 (SGLT2) après la dapagliflozine (Forxiga®, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) dont la demande d’AMM a été rejetée par la FDA en raison d’interrogations sur un possible sur-risque de cancers du sein et de la vessie. Les inhibiteurs de SGLT2 agissent en diminuant la glycémie par leur effet glycodiurétique. En bloquant la réabsorption du glucose par le rein, ils entrainent une élimination du glucose dans les urines.
La FDA a néanmoins soulevé la question de la sécurité cardiovasculaire de la canagliflozine, et en particulier d'une possible augmentation du risque d'AVC (RR=1,5 dans un essai). L'essai Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) mené par les laboratoires Janssen devrait apporter des éléments de réponse en 2015.

Pathologies infectieuses

VIH : dolutegravir, Trivicay

Dans le domaine infectieux, la FDA puis l’Agence européenne du médicament ont donné tour à tour leur approbation pour le traitement antiviral du VIH en une prise par jour, dolutegravir (Tivicay®, ViiV Healthcare/GlaxoSmithKline). Il s'agit d'un nouvel inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase, une enzyme impliquée dans la multiplication du VIH.
Tivicay® a fait la preuve de son efficacité dans 4 études de phase 3 de grande taille chez des patients naïfs de traitement et chez des patients déjà traités et résistants à plusieurs sortes de traitements anti VIH. Il a également montré qu'il induisait moins de résistance que d'autres antirétroviraux.

Hépatite C : sofosbuvir

Après les antiprotéases de première génération comme le bocéprévir et le télaprévir actifs uniquement sur le virus de l’hépatite C de génotype 1, celles de deuxième génération actives sur tous les génotypes sont très attendues.  
Le sofosbuvir, un inhibiteur nucléosidique de la partie NS5B du virus, en fait partie. Le panel de conseillers de la FDA a recommandé son approbation en octobre.
En France, le sofosbuvir de Gilead Sciences bénéficie depuis octobre d’une ATU de cohorte dans l’indication de traitement d’adultes atteints d’infection à VHC chronique qui, par ailleurs :

1. Sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique et nécessitent un traitement pour éviter une ré-infection par le VHC, ou

2. Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le virus de l’hépatite C, agressive, se traduisant par une aggravation de l’atteinte hépatique, avec une espérance de vie inférieure à 12 mois en l’absence de traitement.

Pneumologie

Hypertension pulmonaire thrombo-embolique : riociguat

Approuvé en octobre par la FDA, le riociguat (Adempas) est, lui aussi, le premier représentant d’une nouvelle classe thérapeutique dans l’hypertension pulmonaire thrombo-embolique chronique (HPTEC) et dans l’HTAP idiopathique. Le riociguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) qui agit via la voie du NO. Il pourrait constituer une alternative à la chirurgie qui constitue actuellement la meilleure option thérapeutique du HPTEC.

Cardiologie

Insuffisance cardiaque aiguë : serelaxin

Cette année, la FDA vient de reconnaitre au serelaxin, le statut de « Breakthrough Therapy ». Egalement désigné par le nom de RLX 030, cet analogue de la relaxine-2 humaine, va donc être examiné selon une procédure accélérée dans l'indication où il est pressenti : l'insuffisance cardiaque (IC) aiguë.
Cette reconnaissance s'explique à la fois par l'absence d'innovation depuis 20 ans dans la prise en charge de l'IC aiguë, et par les résultats de l'étude RELAX-AHF (Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure). La perfusion de serelaxin durant 48 h après admission pour décompensation aiguë, était associée à une réduction de la dyspnée à 24 heures et à cinq jours par rapport au placebo, ainsi qu'à une réduction de 37% de la mortalité à 6 mois. Dernièrement, des résultats encourageants ont par ailleurs été rapportés dans la sous-population de patients de RELAX HF présentant une IC aiguë à fraction d'éjection préservée, avec une réduction immédiate de la dyspnée, et une réduction de la mortalité à 6 mois indépendante de la FEVG.

Nom de l’auteur : Stéphanie Lavaud